急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童常见血液病。急性早期前体T淋巴细胞白血病（ETP-ALL）属于早期非成熟的急性T淋巴细胞白血病（T-ALL），占T-ALL的15%，约占儿童ALL的2.25%[1，2]，临床少见，是一类具有独特免疫表型的高危疾病。
9岁女性患儿10天前无明显诱因出现乏力伴食欲减退，于2022年8月5日来我院急诊就诊。急诊血常规检查白细胞总数明显增高且分类异常，同时伴有红系异常及血小板的明显减少。为进一步诊疗，以“白细胞增多待查”、“贫血待查”收治入院，并进一步完善相关检查。最终临床结合流式免疫分型及相关检查诊断为ETP-ALL。
患者首次血常规WBC 114.76×109/L,散点图提示白细胞分类异常。同时伴有红系的异常，有大细胞贫血的特点，且有PLT的明显减少。血常规散点图及报警信息提示异常。（见图1）
瑞氏-吉姆萨染色后进行镜下复检。外周血镜下可见大量的原始、幼稚淋巴细胞（图2、图3），一定比例的原始粒细胞（图4、图5）和原始、幼稚单核细胞（图6、图7）。另外，在一些成熟粒细胞内还可见Auer小体样结构（图8、图9）。
最终回报临床的血常规结果中白细胞分类为：中性粒细胞31%、淋巴细胞6%、单核细胞1%、嗜酸性粒细胞1%、原始粒细胞2%、中幼粒细胞6%、晚幼粒细胞4%、原始及幼稚单核细胞4%、原始及幼稚淋巴细胞45%。
外周血镜下同时可见大量原始、幼稚淋巴细胞，一定比例的原始粒细胞和原始、幼稚单核细胞，我们首先考虑是否为混合表型急性白血病（MPAL）？
止凝血功能检查：凝血酶原时间13.5s、部分凝血活酶时间22s、D-二聚体1.04mmol/L。
骨髓细胞形态检查结果：骨髓片中骨髓增生极度活跃；粒系统比例减低，部分成熟阶段粒细胞胞浆中可见Auer小体样结构；红系受抑；淋巴细胞比例大致正常；原始细胞占54%，此类细胞胞体中等大小，圆形或椭圆形，可见伪足凸起，胞浆量少，嗜碱性，染色质呈细颗粒状，可见2-5个核仁。
流式免疫分型结果：在CD45/SSC点图上设门分析，P5门内细胞分布区域可见异常细胞群体，约占有核细胞的53.1%，表达HLA-DR、CD2、CD7、CD38、CD99、CD117、cCD3，部分表达CD13、CD34、TdT，不表达CD1a、CD4、CD5、CD8，为幼稚T淋巴细胞。结论：考虑为急性T淋巴细胞白血病（ETP-ALL可能），髓系累及待排。
综合患儿临床表现及辅助检查，根据世界卫生组织2016诊断分型标准及中国儿童急性淋巴细胞白血病诊疗规范（2018年版），临床诊断为急性早期前体T淋巴细胞白血病（ETP-ALL）。
本例患儿发病时白细胞计数明显增高，外周血可见大量原始及幼稚淋巴细胞，同时可见幼稚粒细胞，部分成熟粒细胞内还可见Auer小体样结构。给予患者完善骨髓穿刺及免疫分型等相关检查最终诊断为ETP-ALL，伴有FLT3-ITD突变。
FLT3突变多见于髓系疾病，在急性淋巴细胞白血病中较为少见。ETP-ALL的基因突变谱更接近于急性髓系白血病，较易出现FLT3突变，但缺乏T-ALL的基因改变特点，如NOTCH1活化性突变和CDKN2A/B缺失等改变。
ETP-ALL单纯采用ALL的化疗方案治疗预后较差，既往研究表明ETP-ALL对含阿糖胞苷治疗方案反应较好，因此我们给予患者应用DVLCP联合阿糖胞苷的方案进行诱导化疗。
患儿诱导化疗过程比较顺利，治疗第15d复查骨穿骨髓MRD示CD45dimCD7st的细胞约占有核细胞的4.75%，还表达CD117、cCD3，部分细胞表达CD99，考虑为异常幼稚T淋巴细胞，诱导治疗结束后复查骨髓MRD已经转阴。此后，我们给予患者应用CCLG-2018高危方案进行化疗。患者现治疗10个月，期间骨髓MRD持续阴性，目前仍于我院规律化疗治疗。
ETP-ALL患者预后较差，但近期研究表明早期采取有效的强化治疗能明显提高患者疗效。对于ETP-ALL患者建议给予高危ALL治疗方案，可加入阿糖胞苷等髓系白血病化疗药物，同时伴有相应基因突变的患者可加用BCL-2或JAK治疗。
ETP-ALL在2016年世界卫生组织淋巴造血组织肿瘤分类中是急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)的一种独立亚型[3]，具有独特的生物学特征，临床上表现为高度侵袭性。
有研究表明，ETP-ALL的白血病细胞是刚刚从骨髓迁移至胸腺的早期胸腺祖细胞，作为胸腺中最原始的T细胞祖细胞群，保留了部分干细胞特性，有向髓系分化的潜能，仍带有一些髓系和干细胞的免疫表型及遗传特点[1,4-5]。
ETP-ALL患者的临床表现没有特异性，且其基因表达的高度异质性尚未被完全认识，检测到的突变也并非其所特有[6]，因此流式细胞术（FCM）是ETP-ALL的主要检测手段。
2016年世界卫生组织淋巴造血肿瘤组织分类对ETP-ALL的标准为：（1）CD7+、CD1a-、CD8-，同时有1个或多个髓系/干细胞标记，如CD34、CD117、HLADR、CD13、CD33、CD11b或CD65；（2）CD5不表达或弱阳性表达；（3）这类疾病也可以特征性地表达CD2和cytoCD3，可能也表达CD4，但这3点不作为ETP-ALL的定义标准。[3，6]
首诊检验人员在外周血中见到原始和幼稚淋巴细胞、原始粒细胞及原始和幼稚单核细胞，首先考虑有可能是MPAL，方向是否正确呢？这两种疾病有什么关系呢？
MPAL白血病细胞的形态学和免疫学表型具有髓系和淋巴系特性，同时表达两系或两系以上的标志，可能为B-M/T-M或B-T-M[6]，因此ETP-ALL的诊断可能与具有T/M表型的混合急性白血病相混淆。尤其仅凭外周血细胞形态更是无法将二者相鉴别，而流式细胞术的解释是鉴别和诊断二者的决定条件。
ETP-ALL恶性程度高、预后不良、长期生存差。目前对于该疾病的研究并不十分透彻，仍需继续积累相关资料及经验，进一步提高对该病的认识，尽早诊断及早治疗，改善患者生存预后。
虽然ETP-ALL需要通过独特的免疫表型被确诊，但细胞形态对疾病的诊断仍然可以起到警示作用，因此也就更需要我们在平日工作中不断总结经验，尽可能为临床提供线索，避免误诊，为患者争取更多的时间和生存机会。
ETP-ALL是2016年WHO淋巴造血组织肿瘤分类提出的一种T细胞急性淋巴细胞白血病建议分类亚型，占儿童T-ALL的12.0%～16.2%，在T-ALL中的发生率更高，可达22.1%。临床上表现为高度侵袭性，常出现乏力、头晕、出血倾向、发热、盗汗、体重减轻、淋巴结肿大等白血病细胞浸润组织、器官引起的相关症状，患者病程较长、预后较差。原始细胞起源于干细胞向T细胞分化起始阶段，具有髓系和T系双向发育能力。ETP-ALL存在特殊的细胞形态，有时会造成诊断上的混淆。其诊断主要依靠免疫表型：既有早期T细胞分化标志（cCD3+、CD1a-、CD8-、CD5dim/-），又有髓系和干细胞的标志抗原有一个或多个阳性（CD34、CD117、HLA-DR、CD13、CD33、CD11b、CD65）。这些病例大多数也表达TdT。ETP-ALL也恒定表达CD7，是T-ALL最敏感的抗原，但特异性不强。CD135（FLT3受体）是另一种表达于TCR重排之前的非常早期的正常前体T细胞，并且也表达于ETP-ALL。ETP-ALL与T/髓系混合表型急性白血病具有许多共同特征，但根据定义，ETP-ALL不表达MPO。髓系主要依据MPO表达来定义，较少见情况下依据MPO-单核细胞分化模式。髓系MPO表达包括细胞化学检测≥MPO阳性为3%，流式细胞术≥为10%，明确MPO表达于白血病细胞而不仅仅是残存的正常母细胞。没有MPO表达的AML的髓系分化也可以通过至少两种髓系相关标志物（CD13、CD33和/或CD117）的强表达来证实。其中一个细胞群（或罕见两个细胞群）可能少于20%。其中一个细胞群可以少到什么程度，并且仍然可以称为MPAL，并没有严格的下限。然而，其中一个细胞系中只有5%的细胞出现时，诊断应小心，特别是在ALL未完全取代骨髓的一些病例中，可以看到少量残留的正常髓系细胞。ETP-ALL相关基因突变较少见,如NOTCH1、CDKN1/2等常见于T-ALL的突变在ETP-ALL患者中的发生率较低，而髓系相关基因突变频率高。儿童患者群体中常见有调节细胞因子受体和RAS通路的激活突变（NRAS、KRAS、FLT3、IL7R、JAK3、JAK1、SH2B3、BRAF）；干扰造血（GATA3、ETV6、RUNX1、IKZF1、EP300）以及组蛋白修饰（EZH2、EED、SUZ12、SETD2、EP300）的失活突变。而在患者中影响DNA甲基化的突变DNMT3A、IDH1、IDH2、TET2、TET3、WT1等在ETP- ALL患者中的发生率也较高。
Auer小体在瑞姬氏染色下，在胞浆中表现为紫红色棒状小体，长约1~6μm，单独一条分布或数条呈柴捆样排列分布，Auer小体在AML诊断、MDS、MDS/MPN分级等都具有重要意义。电镜显示Auer小体与胞浆内颗粒结构相似。细胞化学染色Auer小体过氧化物酶、糖原染色、苏丹黑、酸性以及碱性磷酸酶阳性；但脂肪酶或核酸染色呈阴性。超微结构和细胞化学染色均支持Auer小体来源于嗜苯胺蓝颗粒。因此认为Auer小体是由溶酶体融合而成的。
类奥氏小体见于急性淋巴细胞白血病、浆细胞骨髓瘤、幼淋巴细胞白血病、滤泡细胞性淋巴瘤、结内边缘区淋巴瘤、淋巴样浆细胞淋巴瘤等。电镜显示这些类奥氏小体物质为溶酶体来源，有些为聚集的免疫球蛋白或κ型轻链。
成熟的中性粒细胞出现Auer小体一般在急性早幼粒细胞白血病治疗后，病例中的“Auer”小体可以通过化学染色和电镜观察加以鉴别。