细胞因子释放综合征（CRS）被认为是CAR-T细胞治疗最常见的并发症。尽管我们在管理CAR-T治疗相关毒性方面已经取得了重大进展，但CRS仍然是患者安全的主要担忧。

　　为了更好地理解CRS背后的免疫机理，研究人员对26名接受CAR-T治疗的患者进行了研究，跟踪了他们的血清细胞因子水平和免疫细胞的变化。

　　整体上，这组患者展现了高达88.5%的总反应率，其中80.8%达到完全缓解。长期追踪显示，3年和5年的无进展生存率分别为39.2%和26.1%，总生存率为53.1%和45.5%。

　　在给药后30天内，所有患者都出现了CRS，中位发病时间为6天。大部分患者（65.4%）以发烧为首发症状，而其他患者则表现出低血压、低氧血症或器官功能障碍等更早的症状。CRS的严重程度不一，有34.6%的患者表现为1-2级CRS，而65.4%的患者遭受了3级或更严重的CRS。CRS的严重程度与CAR-T在血液中的浓度相一致。

　　随着CRS的进展，血液中的CD8和CD4 T细胞的比例发生变化，CD8（杀伤性T细胞）相对于CD4（辅助性T细胞）的比例增加。研究人员认为，这种比例变化可能是评估CRS进展和严重程度的一个指标。

　　研究还发现，接受联合淋巴减耗治疗的患者比单独接受环磷酰胺治疗的患者经历了更严重的CRS。在基线时，重症CRS组的内源性淋巴细胞计数显著低于轻症组，但中性粒细胞和单核细胞计数在两组之间没有差异。此外，无论是轻症还是重症CRS组，CD8+和CD4+ CAR-T的比例和数量均无显著差异。通过共培养实验评估CAR-T的杀伤能力时，也未发现重症和轻症CRS组之间有明显的差异。这表明CAR-T细胞的功能性在不同严重程度的CRS中保持一致，而CAR-T细胞的比例和数量并不是CRS严重程度的决定因素。

　　在接受CAR-T治疗的过程中，最常见的不良反应是肝功能损害和凝血功能障碍，这两种情况占比达到92.3%，大多数患者无症状。研究发现，两种细胞因子颗粒酶B和干扰素γ的增多与肝功能指标AST和ALT的上升关系密切。幸运的是，这种由CRS引起的肝损伤通常是暂时的，大多数患者通过适当的治疗可恢复正常。

　　研究人员注意到，CRS的严重程度及其潜在的可预测性与细胞因子在时间上的分泌模式有很大关系。如果我们能够识别出在CRS发生前特定细胞因子的增加模式，就有可能帮助医生更早地识别出风险较高的患者，并采取预防性措施来减轻或避免CRS的严重后果。

　　研究人员在三名患者中观察到了CAR-T细胞的再扩张，包括一例致命案例。这个致命案例有三个特点：1、患者的T细胞存在TET2基因的突变，2、细胞毒性CAR-T细胞以异常的速度增长和复制，3、大量不同的细胞因子被释放，造成不可逆的肝毒性。

　　总的来说，这项研究揭示出，在CRS的典型症状出现之前，患者体内已经开始发生了明显的免疫系统变化。在这个时期，通过监测和分析免疫系统的早期变化，医生可以预测CRS的发生，并通过特定的治疗措施来调节或抑制这些变化，从而减轻CRS的严重性和发生率。此外，CAR-T细胞再扩张的观察强调了进行警觉的临床监测和实验室调查的必要性，以识别和解决与CAR-T治疗相关的致命风险。