近年来，随着肿瘤基础研究的深入，肿瘤治疗的方式及药物的选择也更加个体化，靶向药物和免疫治疗药物不断涌现，但化疗依然是肿瘤治疗的基石。中性粒细胞减少症是骨髓抑制性化疗最严重的血液学毒性，中性粒细胞减少伴发热(febrile neutropenia，FN)是最主要的临床并发症。中性粒细胞减少的程度、持续时间与感染甚至死亡风险直接相关，严重影响了化疗药物相对剂量强度(relative dose intensity, RDI)与既定周期，临床上不得不降低药物剂量、延迟治疗时间或更改方案，最终难以达到预期的疗效。因此，预防或治疗中性粒细胞减少症是保证足剂量化疗或剂量密集化疗的根本。重组人粒细胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte colony-stimulating factor, rhG-CSF)与聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子(pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor, PEG-rhG-CSF)是防治肿瘤放化疗引起的中性粒细胞减少症的有效药物，但我国临床医师对中性粒细胞减少症的危害缺乏重视，对粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)这类药物的认识不足，特别是对中性粒细胞减少症的风险评估与防治尚不规范。目前，国际肿瘤组织与学会均已制订了防治中性粒细胞减少症或FN的管理指南。为规范化我国放化疗相关中性粒细胞减少症的预防与治疗、合理使用G-CSF，2017年中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)组织国内相关肿瘤专家，经多次讨论并反复修改，制订了肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南，旨在全面、详细地为临床肿瘤医师提供有意义的参考与建议。
中性粒细胞减少症是骨髓抑制性化疗药物引起的最主要不良事件，其减少程度和持续时间与患者感染风险甚至死亡风险密切相关[1]。肿瘤患者出现FN后可能导致化疗药物剂量降低或治疗延迟，从而降低了临床疗效，也可出现严重感染并发症，甚至死亡。大多数标准剂量的化疗方案可导致中性粒细胞减少6～8 d，FN并发症严重，20%～30%的患者需入院接受治疗[2]。在目前国内医疗条件下，当患者中性粒细胞减少症持续时间21 d时，其感染的发生率明显增高[3]。在FN患者中，感染或隐染的发生率60%，菌血症的发生率20%，FN的致死率较高，实体瘤、淋巴瘤和白血病患者中FN的致死率分别为8.0%、8.9%和14.3%[4]。
的各种血细胞均起源于骨髓造血干细胞。造血的过程也就是各类造血细胞发育和成熟的过程，各类血细胞均起源于造血干细胞，之后形成各系定向祖细胞，定向祖细胞已经限定了进一步分化的方向。最早能识别的中性粒细胞是原始粒细胞，之后进一步分化为早幼粒细胞、中幼粒细胞和晚幼粒细胞，最后发育为成熟的中性粒细胞，释放到血液中。从原始粒细胞分化为中性粒细胞需要7～14 d，正常骨髓每天可以产生6×108～4×109个中性粒细胞。骨髓中储备有约2.5×1012个成熟的中性粒细胞，是外周血中性粒细胞总数的12～20倍。在疾病或感染的过程中，中性粒细胞的数量会增加，成熟或未成熟的中性粒细胞均可从骨髓中释放到循环血中，循环中的中性粒细胞半衰期为8～12 h[5]。当血液中的中性粒细胞数减少到1.0×109/L时，机体的抵抗力就会降低，容易发生感染。
中性粒细胞的半衰期为8～12 h，因此骨髓必须不断产生中性粒细胞。化疗药物抑制骨髓的造血功能，使成熟的中性粒细胞凋亡后得不到及时的更新，导致循环中的中性粒细胞计数减少。中性粒细胞的最低值取决于使用药物的类型和剂量，大剂量或高密度化疗时，如果得不到多能干细胞的快速补充，则中性粒细胞绝对值会出现长时间的低谷。在应用细胞周期特异性药物(如紫杉醇、氟尿嘧啶、吉西他滨等)7～14 d，中性粒细胞出现低谷，14～21 d中性粒细胞恢复。在应用细胞周期非特异性药物(如阿霉素、环磷酰胺等)10～14 d，可引起中性粒细胞减少症，21～24 d中性粒细胞恢复。
早在1980年，就已发现G-CSF可以诱导小鼠髓系细胞向粒细胞分化。随着G-CSF与G-CSF受体基因敲除小鼠的出现，进一步证明G-CSF可以通过促进造血干细胞增殖来增加粒细胞生成与成熟[6]。G-CSF通过多种机制调节中性粒细胞产生，还可直接作用于前体细胞，使其更易增殖分化为中性粒细胞[7]。使用G-CSF后，中性粒细胞绝对值曲线峰是G-CSF促进骨髓已成熟的粒细胞向外周血释放的结果，第2峰是G-CSF刺激骨髓粒系造血祖细胞加速增殖、分化、成熟和释放所致(图1)。另外，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-CSF)在促进中性粒细胞的生成和稳态调节中也起着重要作用[8]。
中性粒细胞减少症指外周血中性粒细胞绝对值(absolute neutrophil count，ANC)2.0×109/L。根据中性粒细胞减少的程度可分为轻度(ANC 1.0×109/L)、中度(ANC为0.5×109/L～1.0×109/L)和重度(ANC 0.5×109/L)。根据血常规的检查结果即可做出白细胞减少、中性粒细胞减少症或粒细胞缺乏症的诊断。为排除检查方法上的误差，必要时需反复检查。
由于肿瘤类型与化疗方案的不同，以及患者自身条件的差异，建议对接受化疗的患者进行分层管理，以实现个体化预防与治疗FN的目的(CSCO证据级别为2A)。由于FN发生后患者感染率高，死亡风险增大，在抗生素治疗的同时也增加了耐药，因此预防FN发生尤为重要。
中性粒细胞减少症的发生风险与化疗方案显著相关，包括化疗药物的选择、联合或是序贯、剂量强度与剂量密度等。回顾性分析表明，在接受辅助化疗的早期乳腺癌患者中，化疗方案是化疗所致中性粒细胞减少症最重要的预测因子[9](CSCO证据级别为2A)。因此，分层管理首先要对化疗方案进行危险度分级，高风险方案定义为对于化疗初治患者的FN发生率20%的化疗方案，中等风险方案定义为FN发生率介于10%～20%的化疗方案，低风险方案为FN发生率10%的化疗方案。但目前尚无一致的风险评估模型，需依据患者自身情况进行独立的临床判断。不同恶性肿瘤患者发生FN的危险分层级方案见表1。
第1个化疗周期结束后，应在每个后续化疗周期前进行评价，以确定风险分类和治疗意图。如果患者在前一个治疗周期中曾出现FN或剂量限制性中性粒细胞减少事件(ANC计数最低值或治疗当日ANC计数影响原计划的化疗剂量)，但本周期未计划降低剂量强度，则此患者从现在开始属于高风险患者。具体的分层管理路径见图2。
预防性给予G-CSF(包括PEG-rhG-CSF和rhG-CSF)可降低乳腺癌、肉瘤、肺癌、妇科肿瘤、非霍奇金淋巴瘤等肿瘤患者化疗相关中性粒细胞减少症的发生率、持续时间和严重程度。因此，对于接受高FN风险化疗方案的患者，无论治疗目的是治愈、延长生存时间或是改善疾病相关症状，均建议其预防性使用G-CSF(CSCO证据级别为1A)。对于接受中度FN风险化疗方案的患者，需评估患者自身风险因素。在增加FN发生风险的因素中，患者年龄是除化疗方案外的一个主要风险因素(CSCO证据级别为2A)。若患者满足任意一条引起风险系数增加的因素时，建议预防性使用G-CSF。
对于低FN风险的患者，不予常规预防性使用G-CSF。若患者正在接受治愈性化疗或术后辅助化疗，但存在FN等可能导致死亡的不良预后因素时，也应考虑预防性使用G-CSF。
第2次或后续化疗周期对既往进行评价，如果既往化疗周期中患者发生过FN或剂量限制性中性粒细胞减少事件，则可以考虑预防性使用G-CSF。具体管理路径见图3。
(1)rhG-CSF：①化疗后次日或最长至化疗后3～4 d内开始使用rhG-CSF；②rhG-CSF 5 μg/kg(根据机构规定的体重限制，取整至最接近药瓶规格)，皮下或静脉注射，1次/d；③持续用药，直至ANC从最低点恢复至正常或接近正常水平(ANC回升至2.0×109/L以上时)。(2)PEG-rhG-CSF：①每周期化疗后次日使用PEG-rhG-CSF 1次(不建议在使用细胞毒性化疗药物前14 d到化疗后24 h内给予)；②皮下注射，固定剂量为6 mg，或按患者体重(100 μg/kg)进行个体化治疗(CSCO证据级别为1A)；③尚无足够数据支持周化疗方案后使用PEG-rhG-CSF，因此不推荐使用。
PEG-rhG-CSF与rhG-CSF疗效相当，且应用方便，我国开展的临床试验表明，在接受TAC或TA方案化疗的乳腺癌及接受多西他赛联合卡铂的非小细胞肺癌患者中，预防性使用PEG-rhG-CSF 100 μg/kg组、PEG-rhG-CSF 6 mg组和rhG-CSF 5 μg/kg组的3～4度中性粒细胞减少症的发生率和持续时间、FN及不良反应发生率的差异均无统计学意义(P＝0.935)[10]。在临床实践中，由于患者依从性差、医师意愿或非工作时间用药不便等原因，G-CSF的规范使用往往难以实现。目前，临床应用G-CSF的时间不足，在一定程度上影响了预防效果[11]。Morrison等[12]在美国社区医院进行了观察性研究，结果显示，患者在化疗首周预防性使用rhG-CSF的平均时间仅为3.7 d，在随后的化疗周期中，预防性使用rhG-CSF的平均时间为4.6 d，而使用PEG-rhG-CSF的患者每周期均完成了全剂量预防；该研究同时也显示，与使用PEG-rhG-CSF的患者比较，未规范使用rhG-CSF的患者FN绝对风险增加1.8%，相对风险增加41%(P＝0.040)。目前，我国临床应用rhG-CSF基本存在延迟用药和提前停药的情况，患者依从性差[11]。因此，在非特殊情况下，建议预防用药时使用更为便捷的PEG-rhG-CSF，每化疗周期仅需使用1次，提高了患者依从性，有效保障患者安全及化疗方案足剂量足疗程实施(CSCO证据级别为2A)。
对于淋巴结阳性乳腺癌和侵袭性淋巴瘤患者，与传统方案比较，骨髓生长因子支持的剂量密集给药方案可延长患者的无病生存时间和(或)总生存时间(CSCO证据级别为1A)。Meta分析表明，G-CSF预防性用药能有效降低感染率和中性粒细胞减少症的发生风险[13,14,15]。通过对17项预防性使用G-CSF的随机试验(包含3493例实体瘤和淋巴瘤患者)进行分析，结果显示G-CSF作为一级预防措施可降低46%的FN发生风险(P0.001)，其中PEG-rhG-CSF作为一级预防可显著降低92.3%的FN发生风险(P0.001)。另外，G-CSF作为一级预防措施，还可降低44.8%的感染相关死亡风险(P＝0.018)，降低化疗期间40.1%的早期死亡风险(P＝0.002)[16]。Vogel等[17]研究表明，接受PEG-rhG-CSF一级预防患者的FN发生率由17%降至1%(P0.001)，住院发生率由14%降至1%(P0.001)，抗感染药物使用率由10%降至2%(P0.001)。我国也进行了一些临床试验，比较分析了rhG-CSF和PEG-rhG-CSF预防化疗后中性粒细胞减少症的疗效。结果显示，在使用PEG-rhG-CSF和rhG-CSF的治疗周期中，未发生4度外周血中性粒细胞绝对值减少的患者占94.3%，均未出现FN，抗生素使用率分别为7.5%和3.8%(P＝0.678)。
不同类型肿瘤的生物学特点不同，对化疗的敏感性也有所差异。根据肿瘤对化疗的敏感性和患者的预。