美国生物学家迪安·海默所著《中国生物工程》(美国国家科学院出版社1989年出版)一书中,写到李载平之于中国生物工程的不可或缺:“在西方,众所周知,李载平是把分子生物学引入中国的先驱者,他还促进了国际合作……”中国分子生物学家李载平,为中国分子生物学和基因工程研究做出了奠基性的贡献。
李载平(1925—2018),18岁考入北京大学理学院化学系,22岁毕业后留校任医学院生化科助教。1956年考取中国科学院上海生化所研究生,师从曹天钦。1977年,担任生化所分子遗传研究室主任。1996年当选为中国工程院院士。2018年在上海去世。李载平的一生,亲历了中国生物化学研究从一穷二白到迈入国际前沿水平的发展过程。
1956年初春的上海,乍暖还寒,31岁的李载平兴冲冲地叩开了岳阳路 320号的大门。这里是中科院上海生理生化研究所(简称“上海生化所”),由于导师大多来自剑桥大学,被昵称为“小剑桥”。李载平考研前是北大医学院教师。在首都当大学老师是多少人羡慕的体面工作,他却毅然放弃了。因为他的心里揣着一个更大的科研梦想。
这年1月,中央在北京召开全国知识分子问题会议。会上周恩来总理代表中央作《关于知识分子问题的报告》,指出“世界科学在最近二三十年中,有了特别巨大和迅速的进步,这些进步把我们抛在科学发展的后面很远”,“我们必须急起直追”,“认真地而不是空谈地向现代科学进军”,“我们必须赶上这个世界先进科学水平”。其后,中央决定编制《1956—1967年科学技术发展远景规划纲要》(即“十二年科技规划”)。深受“向现代科学进军”感召的青年李载平,看到了世界生物化学的迅猛发展,投奔到上海这所中国生物化学的最高学府。
上海生理生化研究所,是时为政务院首批批准建立的全国十余所国家级研究机构之一,但研究人员少,骨干稀缺,仪器设备几乎没有,研究工作远远落后于国际水平,这是中国科研院所普遍面临的情况。研究骨干的培养没法速成,怎么办呢?上海生化所按照国家政策,千方百计争取在国外工作或进修的中国科学家回归祖国。一批思想敏锐、年轻有为、崭露头角的科学家很快组成了一个门类较齐全、互为补充的阵容,使各个领域都有了学术带头人。
1952年10月,蛋白质研究专家、剑桥大学生物化学系博士曹天钦携妻子谢希德博士冲破美国的封锁,辗转英国,回到祖国,成为新中国现代蛋白质研究的奠基人,而李载平成为研究所生化专业迎来的第一个研究生。
李载平被带去曹天钦的办公室,正式拜见导师。春寒料峭,上海不像北京那样冬季供暖,办公室里冰冰冷的,曹先生在室内还披着短呢大衣,亲切握了手,一开口说话,就令人印象深刻。在没有暖气的办公室里,刚刚认识的师生俩谈了好长时间,谈得很深人,心头暖乎乎的。
曹先生的讲话有三个要点:首先讲的科研生涯第一章,就是喜欢科学、爱科学,有问题有设想。他说不要怕人家说钻牛角尖,科学问题就要深钻才能有突破。他在剑桥大学时,正值沃森和克里克同时在医学研究理事会一间不起眼的小屋里搭建他们的 DNA 双螺旋模型。第二,要重视技术。生物化学是实验科学,设想是需要科学实验证明的。因此,在科学问题解决中技术手段往往是决定性的。“工欲善其事,必先利其器”,科学的发展离不开技术的发展,假如没有显微镜的话,恐怕很难有细胞学。科学的发展提出了对技术的要求,技术的发展推动了科学的发展。第三,特别强调交叉学科。科学发展最快的都是在一些新领域,新领域的突破往往得济于交叉学科。正是在严师曹天钦的指导和培养下,李载平快速进入了生物科学的研究。
1957年,上海生化所调整研究课题,科研项目大增。许多项目需要落实,各领域的学术带头人需要得力助手。快速培育新人,有什么妙招呢?
1949年前中国的大学不曾设立生化专业,进上海生化所的青年科研人员几乎都是化学系毕业的,没有经过生化的基本训练。所长王应睐参照他当年在剑桥大学的经验,举办生化训练班,既系统讲授生化的最新知识,又强调提高动手能力,掌握研究方法。他选了一系列经典的研究实验,让学员动手去做,从中学习生化大师是怎样做研究的。
训练班持续三个月,从实验、讲课和讨论三个方面培育新人。给大家讲课的,就是曹天钦、邹承鲁、张友端、王德宝、钮经义、周光宇、沈昭文等各领域专家,每人负责讲一段;原始论文的讨论课,往往跟大实验结合。
训练班做实验,跟大学里做实验不一样,大学生做的实验比较小、简单;跟做自己课题的实验也不一样,一开始就定下课题的实验涉及的面比较窄。训练班的实验,往往是一个比较系统的过程,需要三天或者一个星期才能完成一个阶段性的实验,可以说是大实验吧。大实验的好处在于,规模比较大,涉及的面比较宽。以后做研究工作,对不同的方面,比如做酶的、做蛋白质的,都算有一些经验了,要考虑应用某种手段去解决问题的时候就不至于束手无策,不会那么生疏,做起来容易上手。
还有讨论,是看文献之后进行讨论,给大家看的不是教科书,也不是综述之类,而是看原始文献,即重要的实验结果初次发表时拿出来的科学论文。看原始文献,可以看到科学论文是在什么基础上提出问题的、又是用什么思路去设计去解决问题的、解决了什么问题、还有什么问题没解决、有哪些实验设计巧妙的地方是值得细说的。假如你比作者高一筹的话,还会看出其中的弱点,也就是这个工作不足的地方。这等于是在科研的最前线,去做实验设计和理论,去进行沙盘演习一样。在研究生培养中,对于重大科学发现的原始论文的分析讨论,是很重要的方式。
大实验准备起来比较麻烦,原始论文的讨论又需要导师安排比较多的时间,对于学员来说,这些都是不可多得的学习良机。
那时候,岳阳路320号上海生化所老大楼里,三楼西北角有个拐弯的地方,那儿放了两条长沙发、一张台子、两个报刊架,大家给起了名字叫“红角”。做完实验有点闲暇,李载平喜欢去那里翻翻报纸、杂志,碰到熟人还可以聊聊正在做什么、有什么困难大家也可以一起讨论,氛围很好。简洁,温暖的“红角”走出了一批有关单位生化科研和教学的骨干。
从1956年到1960年的研究生岁月,给李载平的学习和研究打下了良好的基础,研二时,他就因为学业超拔被委以研究室副主任之职。当时别的研究室主任、副主任都是老海归,唯独他不是,这意味着组织沉甸甸的信任。
李载平在生化所8号楼有了独立的研究组,还配备了助手。在研究方向的选择上,他既大胆又敏锐。当时国内还没有团队专门研究DNA,他招募的团队清一色是对DNA感兴趣的新手。面对相关试剂、仪器和设备这些基本条件都不具备的现状,选择这个课题,意味着很辛苦,却很有拓荒的意义。他深入研究的DNA的射线损伤修复,后来成为生物学里一个重要的领域。
1977年12月,经历多年“五七”干校生涯终于回归科研工作的李载平受命担任上海生化所新成立的分子遗传研究实验室(七室)的主任。在中国生化界,人们的着眼点都集中在蛋白质酶、新陈代谢上,注意到基因,着手DNA 研究的,李载平是第一人。
研究方向在国内尚属空白,七室面临的情况十分严峻:当时实验室设备和试剂都很匮乏,条件相当艰苦,没有这些,想进入分子水平的基因研究根本就是空想。作为控制生物性状的遗传物质,DNA太大了,需要相应的技术手段把感兴趣的部分一段一段拿出来研究。这对全世界来说都是新的。在发达国家,相关的公司应运而生,有一套科研服务系统为科研提供服务,新的技术、新的手段、新的试剂唾手可得,只需拿钱去买。可是在中国,科研人员不得不自己做。当时国家外汇不多,即使下决心花钱从国外进口实验仪器,从预定到仪器搬进研究所需要整整一年时间,等不起。怎么办?土办法上阵。
七室建立了一个小组,专门研究生产工具酶。实验室有十来个人都动手做过。这工作实际上是研究工作的垫脚石,大家都没有什么怨言,都是尽心尽力地完成。过程中需要用小鸡接种,研究人员还自己养鸡,不断观察鸡的状态。无水肼是一种易燃、有毒的试剂,需要戴面罩操作,稍一不慎就会引发爆炸……整个过程非常辛苦。
研究DNA的分离、重组首先需要对DNA分子进行测序,七室又成立了专门的测序小组。中国没钱买最先进的双脱氧法的单核苷酸原料,只好用比较复杂的方法,就是美国人吉尔伯特发明的化学法。
质粒是分子生物学研究中最常用的运载基因的工具。从细菌中分离质粒很不容易,当时用超离心机来分离、纯化质粒在国外也还是先进技术,这对一无所有的李载平团队是个大挑战。他们反复试验,终于找到一个最高效的土办法——用 Sepharose 柱子分离质粒。很多东西都是这样,因陋就简,完全凭借在实验室学到的一些基本理论知识摸索,试验成功的。许多困难都通过团队的精诚合作克服了。
就是从这样艰苦的环境中,七室立足本土,取得了举世瞩目的成就。以乙肝病毒研究为例,李载平团队研制了基因工程乙肝疫苗,取得了生产药证,在国际上首先完成了乙肝病毒中国流行毒株的基因组克隆和序列分析,是中国第一个病毒基因组的克隆和第一个基因组的全顺序分析。这不仅为中国分子生物学和基因工程研究做出奠基性基础,对有上亿乙肝患者的中国的现实意义也十分重大。李载平后来总结道:“土办法,办法无穷。”
“”结束后,为弥补长期闭关、争斗造成的落后和空白,上海生化所积极响应中央决策,大力开展国内与国际的学术交流。
李载平鼓励学生走出去看看。1978年,中国科学院派出的首批访问学者之一、上海生化所年轻研究人员沈绿萍赴美前,不知道挑选哪所学校好,李载平帮她分析挑选了加州大学旧金山分校,因为该校生物化学系的科研水平、技术力量都居于国际前沿。七室的研究人员大都在的帮助下获得出国交流的机会,回来后又成为实验室迅速发展的重要力量。
1982年5月,在诺奖得主詹姆斯·沃森教授促成下,李载平来到美国冷泉港做访问学者。短短一个月的访问,李载平收获很大。他赶上了DNA双螺旋发现30周年主题的年度大会,基因领域的世界级科学家全都到会,李载平得以聆听最前沿的讲座,获知最前沿的行业动态。更重要的是,他结识了“DNA之父”沃森,此后两人友谊长达数十年。沃森有两句名言:Think big,立意高远;It is to be weird,心无旁骛做事,无需太在意他人看法。他认为,最了不起的科研都是想出来的,例如爱因斯坦提出的相对论,例如1953年他和克里克提出的DNA分子结构模型,都是先通过聪明的脑袋想出来再通过实验来证明。这进一步解放了李载平的科研思想。
李载平认为,“走出去”,是为了更好地了解世界科技的发展水平,从而明确自己做科研的方向,深化科研思维。例如,他曾随钱三强团长出访法国和比利时,这次出访对他的冲击力特别大。早有耳闻的丁肇中实验室居然比工厂的大车间还大,里面的检测器比火车头大,回旋加速器有几千米!身临其境才能体会到什么是真正的“大科学”,当时中国的科研硬件和他们还有很大的差距。这是一种落差感。紧接着,他访问了巴黎大学举世闻名的居里实验室,又是另一番感受。居里实验室很老,楼还是小楼,实验室还是土台子,也没有什么特别新的设备,没办法和那些最现代的实验室比,可是就在这里孕育过两个诺贝尔奖!这让他感触很深:“关键在于人,而不在于实验室。”两者带给他不同的冲击,并坚定了他的科学思路:立足本国国情的科研工作,才是中国最需要的;知道和先进水平之间的差距,明确努力的方向,但没有必要妄自菲薄,脚踏实地走好每一步路都有意义。
作为最早出国交流的一批科学家之一,李载平利用自己与国外著名实验室的良好关系,把同事、学生安排出去系统学习考察。与此同时,他也非常重视“请进来”的工作,经常邀请国外生化同行学者来所参观、讲学、办班,最多时生化所一年超过400人次。例如,1980年上海生化所第一次开设基因工程讲习。